Faire de la recherche pour comprendre le système nerveux

Ma recherche vise à étudier comment un groupe de protéines, appelé protéines de liaison à l'ARN, maintient la communication synaptique dans le cerveau. Notre équipe pense qu'une mauvaise régulation des protéines de liaison à l'ARN entraîne une perte des synapses et que cette perte contribue au processus de neurodégénérescence.

La plus grande réalisation de recherche de l’équipe est la caractérisation des protéines de liaison à l'ARN, TDP-43 et FUS, ainsi que leurs rôles dans le SNC et dans la neurodégénérescence. Nous avons d’ailleurs été les premiers à signaler les interactions des protéines et des cibles d'ARN endogènes du TDP-43. À l'aide du séquençage de l'ARN de nouvelle génération, nous avons identifié que TDP-43 régulait plus du tiers du transcriptome dans les neurones corticaux. Notre découverte suggère qu'une perte de TDP-43 conduirait à une dérégulation toxique du métabolisme de l'ARN qui provoquerait une neurodégénérescence.

Mes travaux de recherche concernent les fondements cellulaires de la pathologie Alzheimer avec l’objectif d’identifier un moyen de ralentir l’apparition et l’évolution de la maladie. La découverte des gènes de préséniline 1 et 2 (Sherrington, R., Rogaev, E. I., Liang, Y., Rogaeva, E. A., Levesque, G et al. Nature 375, 1995) dont les mutations conduisent à une forme familiale précoce et très agressive de la maladie d’Alzheimer. Nous avons choisi de nommer la protéine « préséniline » en raison de son implication dans une forme dite pré-sénile de la maladie d’Alzheimer. Cette découverte a eu un impact majeur au niveau de la recherche sur cette maladie et contribuera directement ou indirectement sans aucun doute à l’élaboration d’un éventuel traitement. Nos projets de recherche s’intéressent à la fois aux aspects fondamentaux de la maladie d’Alzheimer et au développement d’une thérapie moléculaire.

Une partie de ma programmation de recherche se concentre sur une meilleure description des troubles du langage et de la mémoire et leur évolution lors du vieillissement en santé et pathologique. Concrètement, nous avons développé des évaluations plus précises et adéquates de la cognition, des thérapies orthophoniques qui ont permis aux personnes atteintes d’un trouble cognitif d’origine neurodégénérative de garder leur autonomie plus longtemps. Être plus autonome et retarder le déclin cognitif a un impact direct sur la qualité de vie des personnes aînées. Nous développons un test d’évaluation brève des difficultés d’organisation, planification et attention chez les personnes souffrant d’un trouble cognitif léger et majeur. L’ensemble de ces capacités sont appelées « fonctions exécutives » et permettent de coordonner efficacement les autres fonctions cognitives. De plus, nous explorons le lien entre les difficultés langagières et les changements au niveau de l'activité électrique du cerveau chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

De nombreuses études ont montré que la phase préclinique des troubles neurocognitifs majeurs peut s'étendre sur une période pouvant aller de 25 à 30 ans avant que n'apparaissent les premiers symptômes. Une part importante de mes projets vise à améliorer la détection précoce des troubles neurocognitifs majeurs par la mise en relation des changements neurophysiologiques observés à la phase préclinique avec les résultats à des tests cognitifs plus sensibles. Cette détection précoce permettra alors de mettre en place rapidement les conditions permettant aux patients (ex., médication, traitement comportemental) et à leurs proches (ex., soutien psychologique, conseils) de recevoir toute l'aide dont ils ont besoin.

Au fil de ses recherches, Simon Duchesne espère démontrer les mécanismes les plus importants qui font qu’un cerveau demeure en bonne santé cognitive, ou perd ces capacités de façon précoce. En second lieu, grâce à cette connaissance obtenue sur ces mécanismes, il entend proposer des approches - principalement non-pharmacologiques - efficaces et avec le moins d’effets secondaires possibles, afin de maintenir la santé cérébrale et/ou contenir les effets d’un déclin. Ainsi, ces approches pourraient être recommandées et suivies par la population générale au quotidien.

Nos travaux visent à la mise au point d’une immunothérapie qui stimulerait le système immunitaire afin de l’amener à se débarrasser d’éléments toxiques du cerveau, mais qui ne provoque pas d’inflammation excessive. L’équipe s’affaire à évaluer plusieurs candidats d’une famille de nouveaux adjuvants synthétiques – des cytokines ou des agents permettant d’accroître l’efficacité d’autres médicaments.

Grâce à des techniques d’imagerie médicale révolutionnaire permettant de visualiser en direct les évènements qui se produisent dans le cerveau de souris vivantes atteintes d’Alzheimer, l’équipe étudie une catégorie de globules blancs – les monocytes de surveillance – qui attaque sélectivement les agrégats d’amyloïde fixés à la paroi intérieure des vaisseaux sanguins du cerveau. La présence de ces agrégats dans les vaisseaux sanguins est l’une des causes majeures de la maladie parce qu’elle nuit à l’oxygénation du cerveau et conduirait à la détérioration des capacités cognitives des malades.